先导化合物药物发现的途径概述

先导化合物是指具有独特结构的有一定活性或潜在活性的化合物，是现代新药研究的出发点。它因为活性太小、选择性不高、药代动力学性质不好或毒性较大等缺点，不能直接作为新药开发，但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。随着科学技术的日益发展，寻找和获得先导化合物的方法越来越多，现总结归纳综述如下：

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1） 基于药效基团的数据库搜索

药效基团通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用、静电相互作用、范德华相互作用和疏水键相互作用的原子或官能团。药效基团模型方法是一种重要的间接药物设计方法，可用于先导化合物的发现。药效基团及药效基团元素在空间的分布(距离限制)构成三维药效基团。三维药效基团模型一般是通过对一组有生物活性的化合物进行结构活性关系分析，找出其共同的特征结构来建立的。另外，还可以通过对活性化合物与其靶标的复合物晶体结构进行分析得到三维药效基团模型。三维药效基团搜寻速度比较快，在分子对接前对化合物数据库进行预处理，可以提高对靶标生物大分子有活性的小分子的发现。2） 基于分子对接的虚拟筛选 分子对接技术是指分子模拟环境中，两个或两个以上的分子模型通过几何形状、化学环境及能量的匹配形成最佳结合的技术。分子对接的虚拟筛选需要靶标生物大分子和小分子化合物的三维结构信息。首先要建立大量化合物（例如几十个甚至上百个化合物）的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”，通过不断优化小分子化合物的位置（取向）以及分子内部柔性键的二面角（构象），寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能。只要数据库中化合物具有足够大的分子多样性，就可能从库中搜寻出理想的分子结构。总之，在寻找先导化合物时，不同学科、不同方法之间相辅相成、相互补充，只有运用多种方法，从多方面进行综合分析和评定，才能够既得到比较优秀的先导化合物，又不丢失其它有益的生物活性物质。PONY谱尼生物医药拥有上海和北京两大生物医药基地以及湖北原料药厂生产基地，是集药物设计、药物合成、工艺开发、药物生产、药物活性筛选、制剂研究、药效学评价、药代动力学评价、毒理学评价以及新药注册为一体的综合技术平台，具备CMA、CNAS资质，按照GMP、GLP执行，并得到了国内和国际药品管理部门的认可。实验室的核心研发人员均为拥有多年国际大型药企、CDMO研发经验的海归博士和国内药物领域资深专业人士。